A koleszterincsökkentők érelmeszesedést és szívelégtelenséget okoznak

Forrás: Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms

Fordítás és kiemelés: dr. Clemens Zsófia

A sztatinokat, más néven koleszterincsökkentőket, 1987-ben vezették be a belgyógyászati gyakorlatba. A koleszterincsökkentők több típusáról akkor azt állították, csökkentik a vér LDL-C szintjét és csökkentik a szívrohamok előfordulását. Mivel ezek a vizsgálatokat a gyógyszeripar finanszírozta, az ezzel kapcsolatban felmerült etikai problémák miatt 2004-ben a klinikai vizsgálatokat ellenőrző, új Európai Uniós büntetőjogi szabályozás lépett életbe. A 2004 után, a gyógyszeripartól viszonylag független szakértők által végzett vizsgálatok már mind azt találták, hogy a sztatinok nem védenek a szívrohamoktól (noha a vér LDL-C szintjét továbbra is csökkentették). Ennek ellenére a legtöbben továbbra is azt állítják, hogy a sztatinok kivédik a szívinfarktust, miközben főleg a 90-es években végzett vizsgálatokra hivatkoznak.

A cikket író munkacsoport (Okuyama és munkatársai) viszont arra a következtetésre jutott, hogy a sztatinok nem védenek a szívinfarktustól, sőt inkább hozzájárulnak annak kialakulásához. Azt írják, független kutatók lévén, olyan elyzetben vannak, hogy nyíltan képviseljék az álláspontjukat. A cikkben áttekintést adnak azokról a mechanizmusokról, amelyek ahhoz vezetnek, hogy a sztatinok ahelyett hogy kivédenék a szívinfarktust, inkább előidézik azt. Mint írják, a sztatinoknak a szív-érrendszeri betegségben való alkalmazását sürgősen felül kellene vizsgálni.

A sztatinok nagy klinikai vizsgálatai a 2004-es büntetőjogi EU szabályzás előtt és után. Valamennyi 2004 előtti vizsgálat a szívinfarktus előfordulás csökkenését mutatta (a kezelt csoport és a placebo csoport között). A kék nyilak függőleges mérete ennek a hatásnak nagyságát mutatja. A 2004 utáni vizsgálatok nem mutattak érdemi változást: a piros nyilak majdnem vízszintesek. A nyilak vízszintes mérete a vér LDL-C szintjének csökkenését mutatja 2004 előtt és után is. Azonban az LDL-C (és a teljes koleszterinszint) nem jó mutatója a szívinfarktus kockázatnak. A nyilakon található mozaikszavak a vizsgálat nevére utalnak.

A sztatinok károsítják a mitokondriumokat
A mitokondrium az univerzális energiamolekula, az ATP előállításának helye a sejten belül. A mitokondriumban az ATP előállítása az ún. elektrontranszport lánchoz köthető. Ennek az elektrontranszport láncnak képezi részét a koenzim Q10 és a hem-A. Mivel a sztatinok mindkét molekulának a szintézisét gátolják, így a mitokondriumokban zajló ATP szintézist is gátolják. Az ATP mindenféle sejt működéséhez elengedhetetlen, így a sztatinok általános sejtméregnek tekinthetők. Mivel azonban a szívizom-sejteknek különösen nagy az energiaigénye, ezért azok működését fokozottan károsítják. A koleszterin, ezenkívül, a sejtek membránjának is nélkülözhetetlen eleme, így a koleszterincsökkentés a sejtek integritását is rombolja.

A csökkent ATP termelés és a következményes sejtkárosodás szív- érrendszeri megbetegedésekhez vezet a sztatinnal kezelt betegeknél
A sztatinok csökkentik a sejten belüli oxidatív folyamatokat semlegesítő enzimek termelődését, többek között a glutation-peroxidáz és a szuperoxid diszmutáz enzimét. Egy vizsgálatban minél magasabb volt a vörösvértestekben a glutation-peroxidáz aktivitása, annál kevesebb szívinfarktus történt egy 5 éves követés során (Blankenberg és mtsai., 2003). 

A sztatinok csökkentik a K2-vitamin szintézisét és fokozzák a kálciumnak az artériák falába történő lerakódását
A K1-vitamin zöldségekben és növényi olajkban fordul elő, a K2-vitamin pedig állati eredetű élelmiszerekben. A sztatinok gátolják a növényi K1-vitaminnak a hasznos K2-vitaminná történő átalakulását, ezáltal fokozzák a koronáriaerek meszesedését. (Állati eredetű táplálékok viszont K1 helyett K2 vitamint tartalmaznak, így az állati táplálékok fogyasztásával bevitt K-vitamin egyébként is jobban hasznosul – kiegészítés: Paleomedicina).

Egy klinikai vizsgálatban, azokban a cukorbetegekben, akik magasabb dózisban szedték a koleszterincsökkentőt, nagyobb mértékű volt az erekben lerakódott kálcium mennyisége összehasonlítva a kevesebb sztatint szedő betegekkel. A vizsgálatnak a vezetője a nyilvánvaló negatív hatás mentésére azt a nehezen követhető magyarázatot találta ki, hogy a kálcium a zsírok helyett rakódott le az érfalban, és tulajdonképpen a gyógyulási folyamat része.
Egy japán munkacsoport CT angiográfia segítségével vizsgált meg 2413 sztatint szedő és 4260 sztatint nem szedő beteget. A betegeknek nem volt ismert szívkoszorúér betegsége. A vizsgálat eredménye szerint a sztatint szedő betegeknél a kálciumot tartalmazó szívkoszorúér plakkok előfordulása és nagysága nagyobb volt mint a sztatint nem szedőknél (Nakazato és mtsai., 2012).

A klinikai vizsgálatok szerint a sztatinok érelmeszesedést és szívelégtelenséget okoznak
A japán lipid intervenciós vizsgálat (Matsuzaki és mtsai, 2002)
Hat éven keresztül Simvastatinnal kezelték a kezdetben magas koleszterinszinttel (? 220 mg/dl) rendekezőket. A vizsgálatban 41,801 35-70 év közötti személy vett részt. A függőleges tengelyen pedig a haláozás kockázata szerepel.

A vízszintes tengelyen a kezelés utáni koleszterinértékek láthatók.

Az ábrán jól látható, hogy a kezelés után alacsony koleszterinszinttel rendelkezőknél nőtt össz halálozás de külön-külön a kardiovaszkuláris halálozás, a cerebrovaszkuláris halálozás és a rákbetegségből adódó halálozás is. 220 mg/dl-től lefelé, ahogy csökkent a koleszterinszint, úgy nőtt a kardiovaszkuláris, a cerebrovaszkuláris, és a daganatos betegségekből adódó halálozás.

Az Egyesült Államok veteránjainak vizsgálata (Thambidorai és mtsai., 2011)
Szívelégtelenségben szenvedő veteránokat öt éven keresztül kezeltek sztatinnal és hasonlították össze azokkal a veteránokkal, akik nem kaptak kezelést. A szerzők azt írták, hogy a sztatint nem használók 1,6-szor nagyobb valószínűséggel haltak meg. Ám az elemző cikk, ezen a ponton arra hívja fel a figyelmet, hogy általában pont azoknak írnak fel koleszterincsökkentőket, akiknek magas a koleszterinjük. A magas koleszterinszint viszont, elsősorban idősekben, a jobb általános egészség jele, így fordulhatott elő, hogy a koleszterincsökkentővel kezelt időseknek látszólag jobb volt a túlélése.
A koleszterincsökkentővel kezelt idősek körében viszont magasabb volt a cukorbetegség előfordulása, sőt minél hosszabb ideje volt valaki a sztatinokon, úgy nőtt a cukorbetegség előfordulása. A sztatinoknak a cukorbetegséget okozó hatásával már korábban is foglalkoztak.
A koszorúér betegségből eredő halálozás szintén egyértelműen gyakoribb volt a sztatinnal kezelt csoportban, és annál magasabb volt az előfordulása, minél régebben használta valaki a sztatinokat. Ezek az adatok jelentősen eltérnek a 90-es években (az EU szabályozás bevezetése előtti időkből származó) leírt 300%-os relatív kockázatcsökkenésről szóló adatoktól.

Daganatos betegségben szenvedő dán emberek vizsgálata (Nielsen és mtsai., 2012)
Negyven év feletti, daganatos betegséggel diagnosztizált dánokat követtek 15 éven keresztül és hasonlították össze a sztatinokat szedőket és nem szedőket. Azt találták, hogy a halálozás és a daganatos halálozás a sztatinokat szedők csoportban volt alacsonyabb. A vizsgálattal kapcsolatban viszont ugyanaz a módszertani probléma merült fel mint az amerikai veteránok vizsgálatával kapcsolatban, vagyis a csökkentés előtti koleszterinszintre nem kontrollálták a vizsgálatot. Az amerikai veteránvizsgálathoz hasonlóan a sztatinokat szedők körében itt is magasabb volt a szív-érrendszeri halálozás és, valamint annál magasabb volt minél nagyobb dózisú koleszterincsökkentőt szedett valaki.

A sztatinok csökkentik a koenzim Q10 szintjét
Az izomrendszerre gyakorolt negatív hatása a legismertebb a sztatinok mellékhatásai közül. Az izomgyengeség, izomfájdalom, az izomsejtek szétesése, amelyet a kreatinin-kináz szint emelkedése kísér, a betegek és az orvosok számára is jól ismert. A koleszterincsökkentők csökkentik az izomsejtekben a mitokondrium számát, az oxidatív foszforilációs kapacitást és a mitokondriumok DNS tartalmát. Ismerve ezeket az izomrendszerre ható negatív nyilvánvaló hatásokat, naivitás lenne azt gondolni, hogy a sztatinok ne fejtenének ki ennél még rombolóbb hatást a szívre, amely sokkal nagyobb munkát végez így extrém nagy az ATP igénye. Állatkísérletekben a sztatinok fokozták a szívbeteg hörcsögök halálozását (Marz és mtsai., 2000), kutyákban pedig a szívizom károsodását idézte elő (Satoh és mtsai., 2000).

Ok-okozati kapcsolat a sztatinok és a szívbetegség között
Az első olyan szívelégtelenség eseteket, melyet koleszterincsökkentő okozott 1990-ben közölték először (Folkers és mtsai., 1990). Öt, korábban stabil állapotban lévő kardiomiopátiás betegnél drasztikusan csökkent a szívfunkció röviddel azután, hogy lovastatint kezdtek szedni. Miután abbahagyták a gyógyszerelésüket és megkétszerezték a CoQ10 adagjukat a betegek visszanyerték a sztatinkezelés előtti állapotukat. 2004-ben egy tanulmány arról tudósított, hogy diasztolés funkciózavar alakult ki 14-ből 10 olyan betegnél, akik 3-6 hónapon keresztül atorvasztatint szedtek (Silver és mtsai., 2004). Egy másik, folyamatban lévő vizsgálatban sztatinkezelést kapó betegeknél átlagosan a sztatinszedés hatodik évében pangásos szívelégtelenség alakult ki.

Egy 2005-ben megjelent tanulmány 50, sztatin mellékhatásoktól szenvedő beteget követett 28 hónapon keresztül (Langsjoen és mtsai., 2005). Az izomfájdalmakon és gyengeségen kívül légzésproblémák, perifériás neuropátia, memóriazavar mellett, a betegek negyedénél pangásos szívelégtelenség jelentkezett. A mellékhatások miatt mind az 50 beteg abbahagyta a sztatinok szedését, koenzim Q10 kiegészítést kaptak, és állapotukat 2 éven keresztül követték. A mellékhatások nagy mértékben javultak, és szívelégtelenségben szenvedő betegek felénél jelentősen javult a szívizom funkciója. A sztatinok elhagyásánk semmilyen mellékhatását nem tapasztalták.

Sztatin okozta kardiomiopátia
A cikk szerzőinek saját kardiológiai tapasztalata szerint a sztatinok okozta kardiomiopátia egyáltaán nem ritka. Négy év alatt 130 ilyen esetet azonosítottak saját praxisukban. A sztatinok okozta kardiomiopátia átlagosan 6 év után jelentkezik és egyértelmű, hogy a klinikai gyakorlatban nem ismerik fel a sztatinokkal való összefüggést.

Robertson Davies szavait kölcsönvéve
“ a szem csak azt látja, amit az agyunk képes felfogni”.
Vagyis mivel az orvosok általában nem tudják, hogy a koleszterincsökkentők szívelégtelenséget okoznak, és ezért nem is látják az ilyen összefüggéseket. Noha az orvosok képesek arra, hogy magát a szívelégtelenséget felismerjék, azt rendszerint más okoknak tulajdonítják: az öregedésnek, magas vérnyomásnak és szív-érrendszeri betegségnek.

Az Egyesült Államokban évente 1 millió ember kerül kórházba szívelégtelenség miatt. A pangásos szívelégtelenség, amit az előfordulás gyors növekedése miatt járványként írnak le, nagyon valószínű, hogy a sztatinok terjedésének is köszönhető.

A szakértő véleménye
A világon kevés kardiológus ismeri el, hogy nincs arra bizonyíték, hogy minél alacsonyabb annál jobb (mármint a koleszterinszint – kiegészítés Paleomedicina). A legtöbben még mindig azokat a tanulmányokat fogadják el, amelyeket 2004 előtt, vagyis az Európai Unióban a klinikai vizsgálatokra bevezetett büntetőjogi szabályozása előtt végeztek.

“A mi munkacsoportunk csak azokat a vizsgálatokat fogadja el, melyeket 2004 után a gyógyszeripartól független kutatók végeztek, és amelyek azt mutatták a koleszterincsökkentők hatástalanok a szív-érrendszeri betegségek megelőzősében. A koleszterincsökkentők súlyos és gyakran visszafordíthatatlan mellékhatásai azt mutatja, hogy a sztatinok használatát sokkal szigorúbban kellene szabályozni. A klinikusoknak nem volna szabad csak a gyógyszeripar által szolgáltatott információkra hagyatkozniuk. A gyógyszeripar által nem támogatott vizsgálatok sokkal nagyobb hasznukra lehetnek a koleszterincsökkentők valódi megítélésében.”

KAPCSOLÓDÓ CIKK
 
A koleszterincsökkentők akár 50%-kal növelhetik az idős nők cukorbetegség-hajlamát 

Hivatkozáslista

Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, et al. Glutathione peroxidase 1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2003;349(17):1605-13.

Nakazato R, Gransar H, Berman DS, et al. Statins use and coronary artery plaque composition: results from the International Multicenter CONFIRM Registry. Atherosclerosis 2012;225(1):148-53.

Matsuzaki M, Kita T, Mabuchi H, et al. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia. Circ J 2002;66(12): 1087-95.

Thambidorai SK, Deshmukh AR, Walters RW, et al. Impact of statin use on heart failure mortality. Int J Cardiol 2011; 147(3):438-43.

Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE, et al. Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med 2012;367(19): 1792-802.

Ma¨rz W, Siekmeier R, Müller HM, et al. Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2000;5(4):275-9.

Satoh K, Ichihara K. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35(2):256-62

Folkers K, Langsjoen P, Willis R, et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87(22):8931-4.

Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, et al. Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction. Am J Cardiol 2004;94(10):1306-10.

Langsjoen PH, Langsjoen JO, Langsjoen AM, et al. Treatment of statin adverse effects with supplemental Coenzyme Q10 and statin drug discontinuation. BioFactors 2005;25(1-4):147-52.

A Paleomedicina munkacsoport kizárólag tudományos alapon végzi a tevékenységét. Semmilyen természetgyógyászati módszert nem használunk, ezektől elhatárolódunk. A Paleomedicina által képviselt irányzat, az evolúciós orvoslás, a valódi tudomány része. Nemzetközi orvosi szakfolyóiratokban megjelent közleményeinket itt olvashatják.