Az eredeti, angol nyelvű cikk: Holló A, Clemens Z, Kamondi A, Lakatos P, Szűcs A. Correction of vitamin D deficiency improves seizure control in epilepsy: a pilot study. Epilepsy Behav. 2012 May;24(1):131-3.

Fordította: dr. Clemens Zsófia
Agykutató, neurobiológus
Főbb szakterületei, epilepszia, ketózis élettana, alváskutatás. A Paleomedicina kutatóműhelyének megalapítója és szakmai vezetője

A D-VITAMINHIÁNY MEGSZÜNTETÉSE CSÖKKENTI AZ EPILEPSZIÁS ROHAMOK SZÁMÁT

A cikk szerzői: Holló András, Clemens Zsófia, Kamondi Anita, Lakatos Péter, Szűcs Anna

Absztrakt
Egyre nagyobb figyelem irányul a D-vitaminnak a cukorbetegségben, a daganatos és autoimmun, a kardiovaszkuláris és az idegrendszeri betegségekben való szerepére. Bár a D-vitamin hiányról tudható, hogy igen gyakori az epilepsziás betegek körében, eddig csak egyetlen, közel 40 évvel ezelőtt végzett tanulmány vizsgálta a D-vitamin pótlásnak a rohamokra gyakorolt hatását. Vizsgálatunkban megmértük a szérum 25-hidroxi D (25(OH)D vitamin szintjét és D3-vitamin adásával normalizáltuk az alacsony D-vitaminszinteket 13 gyógyszerrezisztens epilepsziás betegnél. A D-vitaminszedés megkezdése előtti és utáni 90 napot vettük alapul a rohamok számának összehasonlításához. Azt találtuk, hogy a rohamszám szignifikánsan csökkent a D-vitaminpótlás megkezdése után. A medián rohamszám-csökkenés 40% volt. Azt a következtetést vontuk le, hogy a D-vitamin szint normalizálásának epilepsziaellenes hatása van.

1. Bevezetés
A csontegészségben betöltött ismert szerepe mellett egyre nagyobb érdeklődés övezi a D-vitamin szerepét az onkológiai [1], szív- és érrendszeri betegségekben [2], fertőzésekben [3], a cukorbetegségben [4] valamint a összhalálozás csökkentésében [5]. Az alacsony D-vitamin szintet összefüggésbe hozták a demenciák [6,7], a Parkinson betegség [8], szklerózis multiplex [9] és a skizofrénia [10] kialakulásával is. Ami az epilepsziát illeti, több vizsgálat is csontsűrűség csökkenést, illetve a 25(OH)D-nek (ez a vérben legnagyobb mennyiségben megtalálható D-vitamin forma) az alacsony szintjét jelezte az antiepileptikumokat szedő betegeknél [11–13]. Sokkal kevesebb vizsgálat foglalkozott magának az epilepsziának a D-vitaminnal való összefüggésével. Csak egy olyan vizsgálat van, ahol a D-vitaminpótlásnak az epilepsziás rohamokra gyakorolt hatását vizsgálták gyógyszerrezisztens betegek körében. Ez a vizsgálat [14], amelyet majdnem 40 évvel ezelőtt publikáltak, azt mutatta, hogy a D2-vitamin pótlása kb. 30%-os rohamszámcsökkenést eredményezett. Néhány esettanulmány [15–18] az anyai D-vitamin hiány és a D-vitamin adásával kivédhető újszülöttkori epilepsziás rohamok közötti összefüggést mutatta. Mivel az állatkísérletek [19–21] szintén a D-vitamin rohamellenes hatását mutatták, feltettük a kérdést, vajon a D3-vitamin (vagyis a fiziológiás formájú D-vitamin) adagolása csökkenti-e a rohamok számát gyógyszerrezisztens epilepsziában. Annak érdekében, hogy ezt megvizsgáljuk 25(OH)D szintet mértük a szérumban, majd korrigáltuk az alacsony D-vitamin szinteket. Ezek után megvizsgáltuk, hogy milyen változás történt a rohamok gyakoriságában.

2. Módszerek
Tizenhárom epilepsziás beteget vontunk be a vizsgálatba két epilepszia ambulanciáról (Országos Idegtudományi Intézet; Országos Orvosi Rehabilitációs Intézet). Beválogatási kritérium volt a gyógyszerrezisztencia, a rohamnapló megbízható vezetése, jó együttműködés, a pszichogén rohamok hiánya, és a szedett antiepileptikumok változatlansága a megelőző három hónapban. Gyógyszerrezisztenciának tekintettük a legalább két antiepileptikum kipróbálása után továbbra is fennálló rohamokat [22]. Valójában valamennyi beteg esetében számtalan antiepileptikum bizonyult sikertelennek. A betegek beválogatása során meggyőződtünk arról, hogy a betegek (n=10) vagy hozzátartozójuk (n=3) megbízhatóan vezették a rohamnaptárt. Összehasonlításunkat a rohamnaptárban már meglévő adatokra alapoztuk. Azokban az esetekben, amikor a hozzátartozó vezette a rohamnaptárt, ezek a személyek ugyanazok voltak a vizsgált 6 hónap alatt. Tíz betegnek lokalizáció-függő epilepsziája, kettőnek Lennox-Gastaut szindrómája, egy betegnek pedig idiopátiás generalizált epilepsziája volt. A vizsgálat ideje alatt minden beteg változatlan antiepileptikus politerápiában részesült. A betegek klinikai jellemzői az 1. Táblázatban találhatók. A vizsgálatot elfogadta a helyi etikai bizottság és a betegek írásos hozzájárulásukat adták a vizsgálatban való részvételhez. A vizsgálatot az 1964-ben a Helsinki Deklarációban lekektetett etikai alapelvekkel összhangban végeztük.
A D-vitamin státuszt a szérum 25(OH)D szintjének a mérésével állapítottuk meg (Liaison, DiaSorin, Stillwater, MN, USA). Ezenkívül a következő paramétereket vizsgáltuk a vérből: vérkép, vesefunkció, az antiepileptikumok szintje, kálcium és foszfát. Az alacsony D-vitamin szinteket a Holick és munkatársai által jegyzett új gyakorlati irányelv alapján normalizáltuk [23].

1. Táblázat

Betegjellemzők. Rövidítések: A=absence. AA=atipikus absence. CPS=komplex parciális roham. IGE=idiopátiás generalizált roham. LGS=Lennox-Gastaut szindróma. LRE=lokalizációfüggő epilepszia. SGTCS=szekunder generalizált tónusos-klónusos roham. SPS=simplex parciális roham. TAS=tónusos axiális roham. TMS=tónusos motoros roham

Eszerint az irányelv szerint a 30 ng/ml feletti 25(OH)D szint tekinthető normálnak. Az alacsony (30 ng/ml alatti) D-vitaminszintet mutató betegeknél egy egyszeri 40,000-200,000 nemzetközi egység (NE) D3-vitamin bólust alkalmaztunk a D-vitamin szint normalizálása céljából. Ezután a kezelést napi 2000-2600 NE fenntartó dózisú D3 vitaminnal folytattuk. Annak a betegnek, akinek normál tartományban volt a szérum 25(OH)D szintje csak fenntartó dózist adtunk. A pontos D3-vitamin dózisokat a munkacsoport endokrinológus tagja (PL) határozta meg. A 25(OH)D szinteket 3 hónap elteltével ellenőriztük, hogy meggyőződjünk a szint normalizálódásáról és kizárjuk az esetleges túladagolást. A rohamszámokat a betegek által vezetett rohamnapló alapján határoztuk meg. A statisztikai elemzés során a D-vitaminpótlás megkezdése előtti és utáni 90 napot hasonlítottuk össze. Mivel a rohamszámok nem-normál eloszlást mutattak és outlier-ek is szerepeltek az adatok között, a nem-paraméteres jel-próbát alkalmaztuk.

3. Eredmények
3.1. Szérum 25(OH)D szintek
A 25(OH)D szintek mediánja 11,8 ng/ml volt (terjedelem: <4-34,2 ng/ml). Alacsony (

2. Táblázat

Szérum 25(OH)D szintek induláskor és a 3 hónapos kontrollnál valamint a rohamszámok a D-vitaminpótlást megkezdése előtti és utáni 90 napban.

3.2. Rohamszámok
Tíz beteg esetében csökkent a rohamok száma, kettő esetében nőtt, egy beteg esetében pedig nem változott a rohamok száma a D3-vitaminpótlás megkezdése után. A rohamszám-csökkenés szignifikáns volt (p=0,04), a medián rohamszám csökkenés pedig 40% volt. 50%-nál nagyobb rohamszámcsökkenést öt betegnál figyeltünk meg.

4. Diszkusszió
A szakirodalomban ez az első vizsgálat, amely a D3-vitaminpótlásnak az epilepsziás rohamokra gyakorolt hatását vizsgálja. Egy korábbi, 1974-ben végzett vizsgálatban a D2-vitamin adásáról igazolták annak rohamcsökkentő hatását [14]. Állatkísérletes vizsgálatok szintén igazolták a D-vitamin antikonvulzív hatását. Siegel és mtsai. [19] rágcsálókban kimutatta, hogy a hippocampusba juttatott D3-vitamin megemeli a kémiailag indukált rohamok rohamküszöbét. A D-vitamin receptor knockout egerekben pedig fokozott rohamkészséget írtak le [20].
Ebben a vizsgálatben kimutattuk, hogy a D3-vitamin pótlása javítja a rohamkontrollt a gyógyszerrezisztens epilepsziás betegekben. Tizenhárom beteg közül tízben csökkent rohamszámot tapasztaltunk a pótlás megkezdését követő 90 napban összehasonlítva a megelőző 90 napos időszakkal. A rohamszám csökkenés mediánja 40% volt, valamint egy tendencia mutatkozott arra, hogy azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb mértékű volt a 25(OH)D szint emelkedése nagyobb mértékű rohamszámcsökkenés történt (p=0.13, Spearman rang korreláció).
Az, hogy a D-vitamin pontosan milyen mechanizmus révén befolyásolja az epilepsziát, pontosan nem tudható. A D-vitamin receptorai és az 1-alfa-hidroxiláz enzim, amely az 1,25(OH)D vitamint (vagyis az aktív D-vitamint) termelik, az agy számos régiójában megtalálhatók [24]. Feltételezik, hogy a D-vitannak az idegrendszerre gyakorolt hatásai kálciumfüggő és kálciumtól független biokémiai utakon is közvetítődnek [25]. Ez utóbbiak közé tartoznak azok azok a génexpressziós változások, amelyek az 1,25(OH)D vitaminformának a sejtmagon belüli receptorokhoz történő kapcsolódása útján valósulnak meg [26].
A vizsgálatunk fő limitációja a kis esetszám és a placebo kontroll hiánya. További vizsgálatok szükségesek ezeknek az eredményeknek a dupla vak, placebo kontrollos módszerrel való megismétléséhez. Azt is érdemes vizsgálni, vajon a nagyobb dózisú D3-vitamin eredményez-e további rohamszám-csökkenést valamint azt, hogy a D3-vitamin különbözőképpen hat-e különböző epilepsziaszindrómákban és milyenek a D3-vitamin hosszú-távú hatásai. Azt is érdemes átgondolni, vajon az epilepsziás betegekben tapasztalható D-vitaminhiány az enziminduktor antiepileptikumoknak köszönhető vagy a D-vitamin hiánya önmagában is hajlamosít az epilepsziára. A vizsgálatunk rávilágít annak fontosságára, hogy monitorozzuk az antiepileptikumokat szedő epilepsziás betegek D-vitaminszintjét és kezdjünk D-vitaminpótlást azoknál, akiknek alacsony a D-vitaminszintje.

Köszönetnyilvánítás
A szerzők megköszönik Szomora Adrien és Máté Edit segítségét valamint Dr. Jakus Rita és Dr. Kelemen Anna együttműködését.

Irodalomjegyzék
[1] Garland CF, Garland FC, Gorham ED, et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health 2006;96:252–61.
[2] Vacek JL, Vanga SR, GoodM, Lai SM, Lakkireddy D, Howard PA. Vitamin D deficiency and supplementation and relation to cardiovascular health. Am J Cardiol 2012;109:359–63.
[3] Bikle DD. Vitamin D and the immune system: role in protection against bacterial infection. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:348–52.
[4] Pittas AG, Dawson-Hughes B. Vitamin D and diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:425–9.
[5] Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-Hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med 2008;168:1629–37.
[6] Evatt ML, Delong MR, Khazai N, Rosen A, Triche S, Tangpricha V. Prevalence of vitamin D insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch Neurol 2008;65:1348–52.
[7] Buell JS, Dawson-Hughes B, Scott TM, et al. 25-Hydroxyvitamin D, dementia, and cerebrovascular
pathology in elders receiving home services. Neurology 2010;74:18–26.
[8] Knekt P, Kilkkinen A, Rissanen H, Marniemi J, Sääksjärvi K, Heliövaara M. Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. Arch Neurol 2010;67:808–11.
[9] Mowry EM. Vitamin D: evidence for its role as a prognostic factor in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2011;311:19–22.
[10] McGrath JJ, Burne TH, Féron F, Mackay-Sim A, Eyles DW. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10-year update. Schizophr Bull 2010;36:
1073–8.
[11] Mintzer S, Boppana P, Toguri J, DeSantis A. Vitamin D levels and bone turnover in epilepsy patients taking carbamazepine or oxcarbazepine. Epilepsia 2006;47:510–5.
[12] Lee RH, Lyles KW, Colón-Emeric C. A review of the effect of anticonvulsant medications on bone mineral density and fracture risk. Am J Geriatr Pharmacother 2010;8:34–46.
[13] Shellhaas RA, Joshi SM. Vitamin D and bone health among children with epilepsy. Pediatr Neurol 2010;42:385–93.
[14] Christiansen C, Rodbro P, Sjö O. “Anticonvulsant action” of vitamin D in epileptic patients? A controlled pilot study. Br Med J 1974;2:258–9.
[15] Oki J, Takedatsu M, Itoh J, Yano K, Cho K, Okuno A. Hypocalcemic focal seizures in a one-month-old infant of a mother with a low circulating level of vitamin D. Brain Dev 1991;13:132–4.
[16] Agarwal KS, Beri RS, Puliyel JM. Repeated unifocal seizure in post neonatal infants with hypocalcemia. Indian Pediatr 2000;37:203–5.
[17] Dijkstra SH, Arpaci G, Huijsman WA, Boot AM, van den Akker EL. Seizures in foreign newborns due to maternal vitamin-D deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:257–60.
[18] Camadoo L, Tibbott R, Isaza F. Maternal vitamin D deficiency associated with neonatal hypocalcaemic convulsions. Nutr J 2007;6:23.
[19] Siegel A, Malkowitz L, Moskovits MJ, Christakos S. Administration of 1,25dihydroxyvitamin D3 results in the elevation of hippocampal seizure threshold levels in rats. Brain Res 1984;298:125–9.
[20] Kalueff AV, Minasyan A, Keisala T, Kuuslahti M, Miettinen S, Tuohimaa P. Increased severity of chemically induced seizures in mice with partially deleted vitamin D receptor gene. Neurosci Lett 2006;394:69–73.
[21] Borowicz KK, Morawska M, Furmanek-Karwowska K, Luszczki JJ, Czuczwar SJ. Cholecalciferol enhances the anticonvulsant effect of conventional antiepileptic drugs in the mouse model of maximal electroshock. Eur J Pharmacol 2007;573:111–5.
[22] Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51:1069–77.
[23] Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–30.
[24] Eyles DW, Smith S, Kinobe R,HewisonM,McGrath JJ. Distribution of the vitaminD receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005;29:21–30.
[25] Stewart A,Wong K, Cachat J, et al. Neurosteroid vitamin D system as a nontraditional drug target in neuropsychopharmacology. Behav Pharmacol 2010;21:420–6.
[26] Ramagopalan SV, Heger A, Berlanga AJ, et al. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: associations with disease and evolution. Genome Res 2010;20:1352–60.

Kapcsolódó cikkek:
Egy kislány története a paleolit étrenddel
Childhood Absence Epilepsy Successfully Treated with the Paleolithic Ketogenic Diet
Egy másik epilepsziás gyermek paleo-ketogén étrenddel való gyógyításával kapcsolatos tanulmány itt olvasható

A Paleomedicina munkacsoport kizárólag tudományos alapon végzi a tevékenységét. Semmilyen természetgyógyászati módszert nem használunk, ezektől elhatárolódunk. A Paleomedicina által képviselt irányzat, az evolúciós orvoslás, a valódi tudomány része. Nemzetközi orvosi szakfolyóiratokban megjelent közleményeinket itt olvashatják.